Лаборатория была организована в 2002 году на базе группы молекулярной эндокринологии, входившей в состав лаборатории биохимии опухолей НИИ канцерогенеза.

Основной задачей лаборатории молекулярной эндокринологии является исследование молекулярных механизмов потери гормональной зависимости опухолевыми клетками и разработка новых подходов к восстановлению активности гормонального аппарата опухолей. Речь идет о рост-регулирующем действии стероидных гормонов, развитие резистентности к которому в злокачественных опухолях (прежде всего это опухоли молочной железы, эндометрия, предстательной железы) приводит не только к снижению эффективности гормональной терапии, но и к формированию более злокачественного фенотипа опухолей, резкому усилению тяжести и ухудшению прогноза заболевания.

К настоящему времени установлено, что снижение гормональной зависимости в опухолях далеко не всегда вызвано потерей специфических рецепторов гормонов, но может развиваться и при сохранении рецепторного аппарата, за счет активации параллельных гормоннезависимых регуляторных механизмов. В задачи нашей лаборатории входит изучение подобных гормоннезависимых сигнальных путей и разработка подходов к их подавлению и частичному или полному восстановлению гормональной зависимости опухолей.

Основные научные проекты лаборатории

Эпителиально-мезенхимальный переход и развитие гормональной резистентности опухолевых клеток

На сегодняшний день эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) рассматривается в качестве ключевого этапа опухолевой прогрессии, во многом определяющего способность опухолевых клеток к инвазии и метастазированию. Сравнительно недавно было обнаружено, что потеря опухолевыми клетками, в частности клетками рака молочной железы, гормональной зависимости во многих случаях сопровождается появлением отдельных признаков эпителиально-мезенхимального перехода и существенным увеличением метастатического и инвазивного потенциала клеток, однако механизм стимуляции ЭМП при развитии гормональной резистентности остается неясен. Задачей наших экспериментов является исследование механизма регуляции экспрессии Snail1, одного из основных белков, контролирующих ЭМП, при развитии гормональной резистентности, и исследование роли Snail/бета-катенин сигнального пути в регуляции роста и выживаемости резистентных опухолевых клеток.

Роль межклеточных контактов в развитии гормональной резистентности рака молочной железы

Последние достижения в области изучении клеточных контактов, установление сигнальных путей, контролирующих формирование и активность различных видов контактов, привели к пониманию ведущей роли межклеточных взаимодействий в регуляции роста и выживаемости опухолевых клеток, чувствительности к противоопухолевым агентам.

Мы показали, что появление в опухоли популяции клеток, резистентных к гормонам, и дальнейший совместный рост гормоночувствительных и резистентных клеток может стимулировать распространение гормональной резистентности и на чувствительные клетки – за счет продукции специфических факторов и их воздействия на соседние клетки, в том числе паракринным путем или через собственно межклеточные контакты. На моделях гормонзависимых и резистентных клеток рака молочной железы мы исследуем возможность изменения гормональной чувствительности клеток при их ко-культивировании in vitro, и изучаем значение паракринных и межклеточных взаимодействий в развитии подобных изменений.

Экзосомы и гормональная резистентность 

Цель этого проекта - исследовать значение опухолевых экзосом в развитии приобретенной гормональной и лекарственной устойчивости злокачественных опухолей и разработать подходы к определению спектра гормональной/лекарственной чувствительности опухолей на основе анализа карго экзосом. Ключевой особенностью экзосом является их способность проникать внутрь клеток-реципиентов, вызывая каскад изменений на геномном (за счет интеграции ДНК) и эпигеномном (за счет изменения экспрессии/содержания белков, микроРНК и проч.) уровнях. Развернувшиеся в последнее время активные исследования экзосом показали, что развитие лекарственной/гормональной устойчивости опухолевых клеток происходит, в том числе, с участием экзосом, продуцируемых резистентными клетками и обеспечивающими распространение резистентности по всему пулу опухолевых клеток. В том числе в наших исследованиях получены прямые доказательства распространения гормональной резистентности от резистентных на гормоначувствительные клетки рака молочной железы и продемонстрировано непосредственное участие экзосом в развитии приобретенной резистентности. Развитие подобной индуцированной de novo резистентности напрямую связано с уникальным составом «резистентных» донорских экзосом. В разных случаях решающим фактором могут служить либо накопление в экзосомах АВС-транспортеров, либо соответствующих микроРНК и мРНК, а скорее всего - комплекс этих факторов, что в итоге и приводит к формированию и поддержанию резистентного фенотипа в клетках-реципиентах.

Следует отметить, что большая часть вышеописанных эффектов экзосом продемонстрирована в экспериментах in vitro, известны лишь единичные работы, в которых оценивалось значение экзосом в развитии и возможном определении лекарственной устойчивости у онкологических больных. В какой мере экзосомы участвуют в развитии резистентности опухолей к противоопухолевой терапии у онкологических больных, можно ли идентифицировать экзосомы резистентных клеток в доступном клиническом материале (плазма крови, биологические жидкости) и в какой степени состав экзосом зависит от уровня лекарственной/гормональной устойчивости опухолей - эти вопросы остаются во многом открытыми. Основная задача настоящего проекта: исследовать значение экзосом в развитии приобретенной лекарственной резистентности опухолей - как в экспериментах in vitro, так и в клинической практике, у онкологических больных; установить особенности карго экзосом, продуцируемых резистентными клетками, и изучить возможность анализа опухолевых экзосом для определения уровня лекарственной чувствительности опухолей.

Разработка новых подходов к восстановлению гормональной зависимости опухолевых клеток

Поскольку инактивация или прекращение экспрессии рецептора эстрогенов (ER?) в резистентных клетках рака молочной железы сопровождается конститутивной активацией эстрогеннезависимых сигнальных путей, то реактивация ER? может и не привести к восстановлению гормональной зависимости – за счет сохранения в активном состоянии эстрогеннезависимых митогенных путей.

Мы исследуем возможные подходы к восстановлению гормональной зависимости, основанные на одновременной реактивации ER? и подавлении активности ключевых белков эстрогеннезависимых сигнальных путей – в первую очередь рецепторных тирозинкиназ и нижележащих сигнальных белков. Мы рассчитываем, что разработка оптимального сочетания таких ингибиторов (подобранных для каждой резистентной линии с учетом индивидуального спектра митогенных белков) с реактиваторами ER? позволит в итоге добиться частичного или полного восстановления гормональной зависимости резистентных клеток рака молочной железы.