ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ
Версия сайта для слабовидящих
Единый многоканальный телефон
+7 (499) 324-24-24
пн-пт 08:00-19:00,
сб 09:00-18:00
+7 (499) 324-24-24
пн-пт 08:00-19:00,
сб 09:00-18:00
Наука является одним из приоритетных направлений «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».
В Центре проводятся фундаментальные и прикладные научные исследования, их экспериментальная и клиническая апробация, происходит внедрение инновационных технологий в практическую деятельность с целью повышения эффективности и качества лечения.
Все исследования направлены на изучение этиологии и патогенеза механизмов канцерогенеза, разработку новых методов профилактики, диагностики, хирургического, лучевого, лекарственного, комбинированного и комплексного лечения злокачественных опухолей у взрослых и детей.
Центр проводит научно-исследовательскую деятельность по четырем направлениям:
Клинические исследования, проводимые на базе «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», направлены на достоверную оценку эффективности и безопасности лекарственных противоопухолевых препаратов. «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» является аккредитованным медицинским учреждением и отвечает всем международным требованиям. В активе учреждения есть всё необходимое оборудование для проведения клинических исследований, диагностические отделения и лаборатории.
Клинические исследования противоопухолевых препаратов специалисты «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» проводят для конкретно поставленных целей и подбирают под необходимые параметры для исследования препарата.
Ежегодно в России регистрируется более 6 тыс. случаев злокачественных новообразований печени и внутрипеченочных желчных протоков. На момент диагностики до 81% пациентов имеют поздние стадии заболевания, при этом летальность на первом году с момента постановки диагноза составляет 67,3%. ГЦК составляет около 85% всех первичных злокачественных новообразований печени и характеризуется неблагоприятным прогнозом и чрезвычайно высоким показателем летальности. Эти особенности обусловлены быстрой бессимптомной прогрессией опухоли, отсутствием эффективных биомаркеров и высокой устойчивостью ГЦК к химиотерапевтическим препаратам. Поэтому существует нереализованная потребность в диагностических методах, которые могли бы способствовать повышению частоты ранней диагностики ГЦК и, как следствие, улучшению качества медицинской помощи больным раком печени. В данном проекте проводится изучение и создание метода выявления метилирования маркерных сайтов с использованием специфически направленных конструктов в образцах циркулирующей ДНК и верификация возможности его использования для диагностики и прогноза гепатоцеллюлярной карциномы. Преимуществом разрабатываемого метода является возможность неинвазивной дооперационной диагностики методом жидкостной биопсии в небольших объемах плазмы крови пациентов с патологиями печени, более высокая эффективность и специфичность выявления ГЦК по сравнению с существующими методами иммунодиагностики.
Разработка тест-системы для малоинвазивного скрининга ВЭБ-ассоциированного рака носоглотки по анализу крови
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является этиологическим агентом для целого спектра злокачественных новообразований, включая рак носоглотки (РНГ), лимфому Ходжкина (ЛХ), лимфому Беркитта (ЛБ) и др. Примечательной особенностью неоплазий, ассоциированных с ВЭБ, является их существенно отличающийся уровень заболеваемости в различных географических регионах. Она наиболее высокая в южных провинциях Китая и странах Юго-Восточной Азии (25-30 случаев на 100 000 населения в год), несколько реже - в арабских странах Северной Африки, среди коренных народов Гренландии и Аляски. В западных странах это новообразование регистрируют редко, реже, чем 0,5 случаев на 100 000 населения в год. Причины наблюдаемого феномена до сих пор мало изучены. Среди ключевых факторов, влияющих на частоту заболеваний, рассматривают ВЭБ, структура и функциональные свойства которого в различных географических регионах существенно разнятся. Учитывая растущий в мире интерес к неинвазивным/малоинвазивным методам исследования, в рамках данного проекта проводится оценка возможности использования метода определения уровней концентрации ДНК ВЭБ в плазме крови здорового населения России с целью скрининга и ранней диагностики бессимптомного течения ВЭБ-ассоциированных случаев рака носоглотки. Предлагаемый метод скрининга и ранней диагностики ВЭБ-ассоциированного рака носоглотки позволит улучшить выявляемость рака носоглотки на ранних стадиях заболевания; снизить показатели летальности на первом году после постановки диагноза и повысить качество медицинской помощи больным с такой патологией. Кроме того, в работе будет параллельно проводиться оценка иммунного статуса обследуемых лиц с целью выявления иммунного ответа на ВЭБ. Сравнение обоих методов поможет сформулировать рекомендации для применения этих вирусных маркеров и их использование для скрининга, ранней диагностики и дальнейшей оценки эффективности лечения, а также прогноза РНГ.
Разработка тест-системы для определения чувствительности рака яичника к химиотерапии
Ежегодно от рака яичников (РЯ) в мире погибает около 140 тысяч женщин, а примерно у 220 тысяч выявляется данное заболевание. Показатели пятилетней выживаемости варьируются от 30 до 50%. Несмотря на успехи в области хирургии и химиотерапии, смертность от РЯ остается высокой. Основными причинами этого, помимо поздней диагностики, являются мозаичность генетических и эпигенетических нарушений в опухолевых клетках и их динамика в ходе лечения, что осложняет выбор химиотерапии. Уникальность набора мутаций и эпигенетических изменений в каждой опухоли определяет индивидуальную чувствительность пациентов к различным курсам химиотерапии (в том числе, таргетной), при этом даже в группе пациентов с обнаруженными мутациями таргетный препарат оказывается эффективным лишь для 50% пациентов. Это обуславливает необходимость разработки стратегии персонализации химиотерапии. В связи с этим для рационального назначения препаратов узкого спектра действия (таргетных) необходим предварительный прогноз индивидуальной чувствительности. Данный проект направлен на изучение и разработку системы многофакторного анализа чувствительности карцином к действию современных химиопрепаратов различных классов, назначаемых на основе их генетических и эпигенетических характеристик. При этом для прогнозирования эффекта химиопрепаратов используются современные подходы: использование клеточных культур in vitro, полученных из биоптата опухоли пациента; изучение мутационного, эпигеномного профилей опухолевых клеток, полученных из самой опухоли; а также исследование профилей микро-РНК экзосом асцитов. Результатом проекта будет усовершенствованная панель молекулярно-биологических показателей, адаптированная для выбора курса химиотерапии/таргетного лечения, а также получения прогноза индивидуального ответа больного на химиотерапевтические препараты и проведения мониторинга течения заболевания в ходе лечения.
В настоящее время фундаментальные научные исследования сосредоточены в лабораториях НИИ канцерогенеза и Научно-исследовательском институте экспериментальной диагностики и терапии опухолей (НИИ ЭДиТО).
Лаборатории НИИ Канцерогенеза занимаются решением задач экспериментальной онкологии.
За последние 5 лет сотрудниками Института опубликовано более 500 научных работ в ведущих отечественных и международных журналах.
Научные исследования Института развиваются по следующим направлениям:
В рамках этих научных проектов изучаются следующие аспекты: роль цитоскелетных систем в миграции нормальных и опухолевых клеток, цитоскелетные механизмы эпителиально-мезенхимального перехода, исследование изменений структур межклеточной адгезии при неопластической трансформации, а также разработка и изучение наноносителей для доставки лекарственных средств в опухолевые клетки. Кроме того, активно исследуются роли компонентов актинового цитоскелета, в частности, немышечных цитоплазматических изоформ актина в процессах канцерогенеза; молекулярных факторов, влияющих формирование фенотипа опухолевых стволовых клеток (ОСК), а также взаимное влияние неопластических и стромальных клеток мезенхимального происхождения. Активные исследования ведутся и в направлении разработки новых уникальных подходов к преодолению резистентности опухолей, и изучению механизмов действия новых гормоноактивных соединений. Следует особо подчеркнуть проекты, направленные на разработку механизмов эпителиально-мезенхимального перехода и развития гормональной резистентности опухолевых клеток, выявления роли межклеточных контактов в установлении гормональной резистентности клеток рака молочной железы, а также участие экзосом, формируемых опухолевой тканью, в развитии гормональной резистентности, а также разработку новых подходов к восстановлению гормональной зависимости опухолевых клеток. В рамках исследования молекулярных механизмов опухолевой прогрессии также ведется поиск молекулярно-генетических факторов прогрессии опухолей (при меланоме кожи, раке почки, стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта и других солидных опухолях) и комплексное изучение множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток (МЛУ); исследование роли факторов роста системы IGF/инсулин и их рецепторов в регуляции механизмов возникновения лекарственной устойчивости и регуляции апоптоза, а также изучение роли VEGF-зависимой сигнальной системы и сигнальной системы, связанной с рецепторами ретиноевой кислоты RAR в прогрессии опухолей.
Это научное направление реализуется в исследованиях, которые сосредоточены на: изучении молекулярно-генетической гетерогенности и генных полиморфизмов в опухолях человека (рак почки, меланома, рак молочной железы), разработке методов сканирования генных мутаций и генодиагностика онкологических заболеваний, изучении механизмов развития генетической нестабильности при инактивации опухолевого супрессора р53 и активации онкогенов семейства RAS – двух наиболее универсальных изменений в различных новообразованиях человека, исследовании потенциальной возможности использования цитокина VEGF-C в качестве мишени таргетной терапии, а также молекулярных факторов, влияющих формирование фенотипа опухолевых стволовых клеток (ОСК). Кроме того, активно ведется работа по идентификации генов и сигнальных путей (в частности, Ras/RalGDS/RalA/B), определяющих метастатический потенциал клеток и участвующих в малигнизации клеток в ходе опухолевой прогрессии, а также поиск молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с патогенезом целого спектра злокачественных новообразований человека. Особенно следует выделить работы по изучению эпигенетических и генетических модификаций генома при злокачественных гинекологических опухолях, эпигенетических механизмов регуляции продуктивной и трансформирующей вирусной инфекции (в частности, вирусами папиллом человека и вирусом Эпштейна-Барр), а также активные исследования по определению особенностей внутриклеточной сигнальной активности вирусных онкогенов (например, LMP1 ВЭБ) и молекулярных механизмов клеточной трансформации различными штаммами ВЭБ, персистирующими на территории России. Кроме того, необходимо отметить комплексные исследования по моделированию процессов канцерогенеза in vivo и исследование спектра биологической активности малых молекул, нековалентно взаимодействующих с ДНК по малой бороздке, которые обладают мощным антиканцерогенным и противоопухолевым действием. Помимо этого, проводятся исследования, посвященные изучению селективной активации глюкокортикоидного рецептора как нового подхода для повышения безопасности и эффективности глюкокортикоидной терапии онкологических заболеваний, как одного из самых распространенных классов препаратов.
В рамках этих научных проектов проводятся исследования по следующим направлениям: выявление канцерогенных антропогенных и природных ксенобиотиков, изучение механизмов их действия с помощью биохимических и молекулярно-биологических методов; исследование влияния экзогенных ксенобиотиков и эндогенных факторов на стабилизацию G-квадруплексов в промоторах онкогенов; интегральная оценка эпигенетической активности потенциально канцерогенных ксенобиотиков и лекарственных препаратов, а также исследование молекулярных механизмов их действия; доклиническое тестирование лекарственных препаратов на их потенциальную канцерогенную опасность. Кроме того, ведется разработка нормативно-правовых и методических документов в области первичной профилактики рака (ППР), мониторинг профессиональной онкологической заболеваемости в России, исследования эпидемиологии рака в профессиональных контингентах с целью развития профилактических мероприятий; изучение роли экзогенных и эндогенных активных форм азота (АФА): окислов азота, нитрозосоединений, нитритов, нитратов и др. в инициации и прогрессии опухолей. Экспериментальная оценка биологически активных компонентов растительных продуктов (БАКРП), модулирующих биосинтез АФА и ингибирующих канцерогенез, с целью их использования в онкопрофилактике.
Васкулогенная мимикрия как альтернативная система кровоснабжения опухоли.
Васкулогенная мимикрия (ВМ) – формирование васкулярных каналов, ограниченных базальной мембраной, опухолевыми клетками, в отсутствии эндотелиальных клеток и фибробластов, характерна для клеток с высоко злокачественным фенотипом. Тот факт, что ВМ обнаруживается практически во всех злокачественных опухолях, говорит о том, что по всей видимости, мы имеем дело с новой характеристикой агрессивной опухоли.
Научные достижения по данному направлению исследований:
В работе были использованы следующие методы: 2D- и 3D- культивирование клеток, формирование сосудисто-подобных структур (СПС) на Матригеле, ИГХ, ИЦХ, нокдаун гена, электрофорез и Вестерн блот, проточная цитофлуориметрия.
Полученные результаты позволяют предложить новый подход к диагностике и лечению злокачественных новообразований с помощью низкомолекулярных ингибиторов ВМ, например, ЛХС1269 – препарата, синтезированного в НИИ ЭДиТО.
Исследования проводятся в лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО
Поиск потенциальных иммуномодуляторов, влияющих на формирование иммуноадгезионного фенотипа цитотоксических опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, значимых для противоопухолевого эффекта
Известно, что положительным фактором, который связывают с хорошим прогнозом заболевания, является инфильтрация опухоли цитотоксическими CD8+ опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (ОИЛ). Однако при этом CD8+ ОИЛ должны обладать конечной степенью дифференцировки (CD57+ лимфоциты), продуцировать ИФН-гамма и высокий уровень порфирина. Если все эти условия не соблюдаются, то клинический эффект подавления опухолевого процесса не наблюдают.
Вместе с тем, инфильтрация опухолей разного генеза миелоидными клетками (в том числе моноцитами, макрофагами) и CD4+ лимфоцитами (Тh2 фенотипа) в основном связана с опухолевой прогрессией. Однако лишь небольшое число исследований показывает связь отдельных популяций ОИЛ с выживаемостью.
Наряду с этим, показано, что ОИЛ-индуцированная цитотоксичность коррелирует с уровнем экспрессии тканевонеспецифических (например, ICAM-1) адгезионных молекул на клетках-мишенях, обеспечивающих адгезивные взаимодействия лимфоцитов и клеток опухоли.
Таким образом, актуальным является изучение иммуноадгезионных маркеров ОИЛ, в частности лейкоцитарных интегринов, которые являются контррецепторами молекул ICAM-1.
В исследованиях на модели спонтанного гепатоканцерогенеза у высокораковых мышей-самцов линии СВА была выявлена экспрессия CD11a+ и CD11b+ лейкоцитарных интегринов на CD8+ цитотоксических лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль в результате профилактического воздействия нетоксичного адгезиогенного агента (фармкомпозиции мультифитоадаптоген). При этом получено снижение частоты и размеров гепатокарцином, усиление экспрессии лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Mac-1 на клетках периферической крови, повышение сывороточного уровня анаболического гормона тестостерона, снижение сывороточного уровня ИЛ-6 и -10, стресс-гормона кортикостерона, повышение продолжительности и качества жизни (сохранение двигательной активности, массы тела, шерстного покрова) мышей-самцов высокораковой линии СВА.
Можно полагать, что противоопухолевый эффект мультифитоадаптогена в отношении опухолей может быть связан с тем, что в состав препарата входят растительные соединения фенольной природы, в том числе флавоноиды, фенологликозиды, тритерпеновые гликозиды. Учитывая, что в качестве узкобороздочных лигандов последние могут оказывать прямое или опосредованное действие на процессы репарации ДНК, проявляя антиканцерогенные эффекты, данные соединения считают эффективными в составе препаратов для профилактической онкологии.
Результаты исследований могут послужить основой для создания иммунобиологических способов нетоксической профилактики и терапии онкологических заболеваний.
Исследования проводятся в лаборатории иммунофармакологии НИИ ЭДиТО.
Изучение механизмов регуляции Endo-G-индуцированного альтернативного сплайсинга ряда генов в опухолевых клетках
Ранее в лаборатории медицинской биотехнологии ИБМХ было показано, что апоптотическая эндонуклеаза EndoG способна вызывать альтернативный сплайсинг мРНК каталитической субъединицы теломеразы hTERT (human Telomerase Reverse Transcriptase). Представляет интерес изучение способности EndoG инициировать альтернативный сплайсинг мРНК других генов, в частности, каспазы-2 (Casp-2), дезоксирибонуклеазы 1 (DNase I) и BCL-x. К задачам проекта относятся: изучение фундаментального молекулярного механизма регуляции EndoG альтернативного сплайсинга мРНК и каталитической активности вышеуказанных белков, а также изучение вовлеченности EndoG-индуцированного альтернативного сплайсинга в процессы канцерогенеза и опухолевой прогрессии. В работе используются нормальные клеточные линии человека (в частности, CD4+ T-лимфоциты), а также имеющиеся в распоряжении культуры опухолевых клеток человека, адаптированные к росту у иммунодефицитных мышей собственного разведения. В ходе выполнения работы будет определена пролиферативная активность и активация апоптоза в опухолевых клетках со сверхэкспрессией EndoG. Адаптированные к росту in vivo у мышей Balb/c nude модели опухолей человека будут охарактеризованы по экспрессии EndoG и сплайс-вариантов изучаемых белков, а также их активности, в зависимости от динамики развития опухолевого процесса. Будет выяснена способность EndoG индуцировать альтернативный сплайсинг мРНК Casp-2, DNase I и BCL-x в нормальных и опухолевых клеточных линиях человека и в условиях in vivo на мышах.
Исследования проводятся в лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭДиТО.
Изучение внутриопухолевой гетерогенности и опухолевого ангиогенеза при почечно-клеточном раке
Внутриопухолевая гетерогенность представляющая совокупность генетической гетерогенности, заключающейся в одновременном существовании нескольких разновидностей опухолевых клонов, так и в гетерогенности микроокружения данных клонов является одной из основных причин возникающей резистентности к таргетным препаратам.
В рамках проекта проводится изучение механизмов формирования внутриопухолевой гетерогенности микроокружения опухоли при светлоклеточном почечно-клеточном раке в зависимости от степени развитости новообразования, и ее роли в прогрессировании, метастазировании и развития резистентности к таргетным противоопухолевым препаратам. Для изучения механизмов резистентности созданы трехмерные клеточные модельные системы на основе внеклеточного матрикса.
Проводится изучение молекулярно-генетических маркеров злокачественного роста при почечно-клеточной раке почки, изучение роли эпителиально-мезенхимального перехода в прогрессировании и резистентности почечно-клеточного рака.
К настоящему времени установлено прогностическое значение экспрессии рецепторов фактора роста фибробластов – FGFR1 и FGFR2 у пациентов с метастатическим папиллярным и светлоклеточным почечно-клеточным раком. Показана цитотоксическая, антиангиогенная и противоопухолевая активность аллостерического ингибитора FGFR2 – алофаниба. Получены результаты, показывающие влияние фактора роста эндотелия сосудов на функциональную активность клеток иммунной системы in vitro.
Исследования проводятся в лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ ЭДиТО.
Проведение неклинических исследований побочных токсических и фармакологических свойств веществ с установленной или потенциальной противоопухолевой активностью, а так же не противоопухолевых веществ с целью прогнозирования их побочных и токсических эффектов при применении онкологическому пациенту на разных стадиях заболевания и лечения.
Комплексные экспериментальные исследования влияния препаратов на состояние органов и систем организма (функциональные, патоморфологические и фармакодинамические исследования) проводятся на 5 видах животных (мыши, крысы, морские свинки, кролики и собаки) при известных путях введения.
Оснащение лаборатории и использование потенциала лабораторного оборудования НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ позволяет проводить полное доклиническое исследование препаратов на современном уровне, включающим:
Исследования проводятся в соответствии с национальными (российскими) требованиями нормативной документации МЗ РФ и международными требованиями.
В лабораториях НИИ ЭДиТО методами экспериментальной химиотерапии ведутся фундаментальные и прикладные темы исследования по поиску и первичному отбору новых высокоактивных противоопухолевых соединений из разных химических классов и с различными механизмами действия. Проводятся углубленное и доклиническое изучение специфической активности наиболее эффективных из них. В активе лабораторий широкий спектр функциональных методов, клеточных моделей, моделей опухолей животных и человека in vivo на крысах и мышах, спонтанные опухоли домашних животных, модели опухолей человека перевиваемые на бестимусных мышах.
Неотъемлемой частью доклинических исследований потенциального препарата является всестороннее изучение его фармакокинетики на животных. Изучение фармакокинетических свойств препаратов позволяет уже на доклиническом уровне определить оптимальные пути их введения, что, в дальнейшем, способствует подбору рациональной дозировки для использования их в лечебной практике. Сведения о фармакокинетических свойствах лекарственных средств позволяют уточнить показания и противопоказания к их применению. Данные фармакокинетических исследований во многом способствуют лучшему пониманию механизма действия лекарственных препаратов. Фармакокинетика препаратов создает основу для рационального поиска новых лекарственных средств с желаемыми закономерностями распределения в организме.
В НИИ ЭДиТО проводятся исследования фармакокинетических свойств новых лекарственных препаратов на животных моделях (крысы, кролики, собаки).
Подразделениями института предоставляются услуги в области технологии лекарственных форм и направленной доставки инновационных и воспроизведенных препаратов из различных классов соединений. Производится полный комплекс работ - разработка технологических подходов, наработка опытных партий, их испытание, разработка методик контроля, подготовка комплектов нормативной документации.
С целью обеспечения надлежащей эффективности, биодоступности и биоэквивалентности разрабатываются составы и технология производства таблеток, капсул, растворов и лиофилизатов. Проводится поиск солюбилизаторов для создания парентеральных лекарственных форм гидрофобных лекарственных субстанций. Возможна разработка наноразмерных мицеллярных и липосомальных лекарственных форм (имеется комплекс оборудования для получения пилотных серий).
Лаборатория проводит в специальных асептических помещениях наработки стерильных лекарственных форм во флаконах для парентерального введения. При необходимости наработанные серии препарата закладываются на хранение с целью определения сроков годности разработанных лекарственных форм.
Лаборатории института могут проводить комплекс работ по исследованию партий лекарственных средств методами контроля качества согласно НД на препараты. Работы могут проводиться как на постоянной основе, так и в режиме независимого аудита.
Проводятся работы по синтезу потенциальных противоопухолевых и иных соединений путем химического синтеза и выделения из природного сырья химических веществ различных классов, а также создание на их основе потенциальных лекарственных препаратов.
