На сегодняшний день в лаборатории выполняется научно-исследовательская работа по следующим темам:

1. «Разработка иммунологических подходов к диагностике и терапии опухолей с использованием моноклональных антител и клеточных вакцин»;

2. «Маркеры стволовой опухолевой клетки меланомы человека».

Лабораторией поддерживаются тесные рабочие взаимоотношения с НИИ КО и НИИ ДОиГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н.Блохина» Минздрава России, ГБУЗ МО МОНИКИ, НИЯУ «МИФИ», МГУ им. М.В.Ломоносова и другими исследовательскими базами.

В настоящее время в лаборатории к защите готовятся 1 докторская и 3 кандидатские работы, а также студентами российских ВУЗов проводятся исследования для курсовых и дипломных работ под руководством сотрудников лаборатории.

Публикации сотрудников лаборатории

1. Vartanian А., Baryshnikova M., Burova O., Afanasyeva D., Misyurin V., Shprakh Z. Inhibitor of vasculogenic mimicry restores sensitivity of resistant melanoma cells to DNA-damaging // Melanoma Research. – 2017. – V .27, №1. – Р. 8 – 16.

2. Вартанян А.А., Бурова О.С., Уласов И.В., Барышникова М.А. Вовлечении аутофагии в васкулогенную мимикрию при меланоме // Российский биотерапевтический журнал. – 2017. – Т.16, №2. – С. 66 – 73.

3. Вартанян А.А. Метаболизм железа, ферроптоз, рак // Российский биотерапевтический журнал. – 2017. – Т.16, №3. – C. 14 – 20.

4. Nikiforov V.N., Ivanov A.V., Brusentsov N.A., Gendler T.S., Irkhin V.Yu. Magnetically sensitive nanoparticles for magnetically controlled thermochemotherapy // Int. J. Nanotechnol. – 2017. – V. 14, № 7/8. – Р. 646 – 653.

5. Ivanov A.V., Nikiforov V.N., Shevchenko S.V., Timoshenko V.Yu., Pryadun V.V., Bulychev N.A., Bychenko A.B., Kazaryan M.A. Properties of metal oxide nanoparticles prepared by plasma discharge in water with ultrasonic cavitation // Int. J. Nanotechnol. – 2017. – Vol. 14, № 7/8. – Р. 618 – 626.

6. Nikiforov V.N., Goodilin E.A., Ivanov A.V., Ignatenko A.N.,. Irkhin V.Yu Influence of size and surface on magnetism of magnetite and maghemite nanoparticles // Int. J. Nanotechnol. – 2017. – V. 14, № 7/8. – Р. 654 – 664.

7. Khachatryan D.S., Belus S.K., Misyurin V.A., Baryshnikova M.A., Kolotaev A.V., Matevosyan K.R. Synthesis and properties of 1,2-dihydro-4(3H)-quinazolinones // Russian Chemical Bulletin, International Edition. – 2017. – V. 66, № 6. – P. 1044 – 1058.

8. Nifontova G., Zvaigzne M., Baryshnikova M., Korostylev E., Ramos-Gomes F., Alves F., Nabiev I., Sukhanova A. Next-Generation Theranostic Agents Based on Polyelectrolyte Microcapsules Encoded with Semiconductor Nanocrystals: Development and Functional Characterization // Nanoscale Research Letters 2018; 13:30. DOI 10.1186/s11671-018-2447-z

9. Тырсина Е.Г., Никулицкий С.И., Иншаков А.Н., Рябая О.О. VEGF-R1 как потенциальная молекулярная мишень для противоопухолевой терапии // Доклады Академии Наук (Биохимия, биофизика, молекулярная биология). – 2018. – Т. 478, № 2. – С. 236 – 239

10. Мисюрин В.А. Клиническое значение экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях // Клиническая онкогематология. 2018. – Т. 11, №1. – С. 26 – 33.

11. Пономарев А.В., Солодовник А.А., Мкртчян А.С., Финашутина Ю.П., Турба А.А., Мисюрин В.А., Мисюрин А.В., Барышникова М.А. Связь делеций и точечных мутаций гена р53 с резистентностью клеточных линий метастатической меланомы кожи человека к аранозе // Российский биотерапевтический журнал. – 2018. – Т. 17, №1. – С. 64 – 69.

12. Долгополов И.С., Чкадуа Г.З. Иммунотерапия и иммунопрофилактика некоторых видов рака: смена парадигмы // Онкопедиатрия. – 2018. – Т. 5, №1. – С. 70-74.

Группа молекулярных маркеров опухолей

«Разработка новых подходов к повышению эффективности противоопухолевой терапии, основанных на модификации действия лекарств и молекулярном фенотипе опухоли». Рук. – проф. Т.А. Богуш.

«Молекулярные маркеры опухолей торакоабдоминальной локализации: фундаментальные аспекты и оценка клинической значимости». Рук.: профессора Б.Е.Полоцкий, С.А. Тюляндин, Т. А. Богуш.                                 

Начало развития этих направлений исследований в рамках Онкологического научного центра можно отнести к 1969 году. У истоков стояли такие всемирно признанные ученые как академик АМН СССР Лев Манусович Шабад, член-корреспондент РАН Юрий Маркович Васильев, профессор Геннадий Алексеевич Белицкий. С

1976 г. группа сотрудников, развивавших это направление, работала в составе отдела фармакологии и токсикологии под руководством и при постоянной поддержке ведущего токсиколога страны профессора Анатолия Борисовича Сыркина. По его инициативе в 1993 году была организована лаборатория медицинской химии, которую возглавила профессор Т. А. Богуш. В 2017 году лаборатория медицинской химии преобразована в группу молекулярных маркеров опухолей.

В настоящее время проводятся исследования экспрессии опухолевых маркеров на хирургическом биопсийном материале с?лидных опухолей человека. Коллектив лаборатории адаптировал метод проточной цитофлуориметрии, традиционно применяемый в исследованиях биологических жидкостей, для изучения с?лидных опухолей человека. В результате был создан строго количественный, относительно простой и лишенный субъективизма метод, позволяющий анализ большой популяции опухолевых клеток, что в значительной степени решает проблему гетерогенности опухолей.

С использованием данного метода мы исследуем экспрессию молекулярных маркеров, прогнозирующих (а) – резистентность к противоопухолевым препаратам и (б) – агрессивность течения болезни.

Наиболее важные разделы экспериментально-клинических исследований

1. Получены первые данные о молекулярных отличиях с?лидного и рецидивного асцитного рака яичников, которые свидетельствуют о молекулярной дедифференцировке эпителиальной опухоли в сторону мезенхимальной при росте в жидкости. А это значит, что при лечении генерализованной по брюшине форме этого заболевания существует реальная возможность для «вне нозологической» классификации, на основании которой противоопухолевая терапия должна принципиально отличаться от применяемой при лечении с?лидного очага рака яичников.

Проблема неэффективности лечения канцероматоза актуальна не только для рака яичников, поэтому мы продолжаем молекулярное фенотипирование опухолей других локализаций при диссеминации по брюшине и плевре. В первую очередь – это рак желудка, так как терапию канцероматоза также проводят препаратами, которые используются для лечения с?лидных эпителиальных опухолей желудочно-кишечного тракта. А насколько сохранён эпителиальный фенотип при диссеминации опухоли – это пока вопрос. Вероятно, что при выборе терапии асцитной формы рака желудка, как и при раке яичников, необходимо ориентироваться на молекулярную «вне нозологическую» классификацию заболевания, в соответствии с которой и подбирать препараты.

2. Отдельный аспект работы – молекулярная диагностика локальной распространенности немелкоклеточного рака легкого как ориентира, уточняющего радикализм хирургического вмешательства и тактику адъювантной терапии, что особенно важно на начальных стадиях этого заболевания.

Мы предположили, что ключом к решению этой задачи может стать молекулярная диагностика опухолевого узла и окружающей ткани легкого, основанная на исследовании белков, которые вовлечены в процесс малигнизации, но не выявляются в нормальных тканях. Это уникальное свойство присуще белку TUBB3, который экспрессируется только в опухолевых, но не в нормальных клетках.

К настоящему времени мы проанализировали около 80 пар хирургических образцов нормальной и опухолевой ткани легкого. В морфологически нормальной ткани экспрессия TUBB3 выявлена приблизительно в 80% случаев, при этом у разных больных уровень экспрессия этого опухолеспецифического белка различался значительно, но во всех случаях был ниже, чем в ткани немелкоклеточного рака легкого того же больного.

Этот результат свидетельствует о том, что морфологически нормальная ткань, окружающая очаг немелкоклеточного рака легкого, может быть вовлечена в процесс малигнизации, а потому, наряду с опухолью, должна рассматриваться как обязательный объект для молекулярной диагностики.

В полной мере это относится и к опухолям других локализаций, так как оценка локальной распространенности процесса при сравнительном исследовании опухоли и морфологически нормальной окружающей ткани органа может оказаться важным ориентиром при выборе объема хирургического вмешательства, а также при решении вопроса о целесообразности проведения химиотерапии как первичной, так и рецидивной опухоли.

3. Результаты количественной оценки экспрессии эстрогеновых рецепторов разных типов – ЭРa и ЭР? в хирургических образцах (более 400) немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и рака яичников показали перспективность развиваемой нами новой стратегии адъювантной гормональной терапии злокачественных новообразований, отличных от рака молочной железы. Речь идет о возможности внедрении в клинику антиэстрогена тамоксифена, который на протяжении уже более 40 лет остается неизменно эффективным «золотым стандартом» адъювантной терапии больных раком молочной железы с положительным статусом ЭРa в опухоли.

При исследовании НМРЛ показано, что эстрогеновые рецепторы выявляются в опухоли у всех больных? при этом основным маркером являются ЭР?, т.к. медиана уровня экспрессии ЭР? почти в 2 раза превышает показатель для ЭРa. Именно ЭР? могут являться потенциальной мишенью антиэстрогенов при адьювантной терапии немелкоклеточного рака легкого.

Оценка корреляции показателей экспрессии ЭРa и ЭР? с выживаемостью больных НМРЛ при сроке наблюдения около 10 лет проведена у 124 пациента из 215, включенных в молекулярное исследование. При использовании метода Каплана-Майера не выявлено ассоциации между продолжительностью жизни пациентов и уровнем экспрессии в опухоли ЭРa. В то же время с высокой статистической достоверностью продемонстрирована неблагоприятная значимость экспрессии ЭР? в прогнозе выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого при уровне экспрессии маркера выше 40%.

По нашему мнению объем исследования, длительность наблюдения, четкость полученной корреляции и финансовая доступность антиэстрогена тамоксифена для любого пациента, обосновывает необходимость внедрения «старого» и неизменно эффективного при раке молочной железы препарата по новому назначению. Речь идет о внедрении в клинику адъювантной антиэстрогеновой терапии больных немелкоклеточным раком легкого с уровнем экспрессии в опухоли ЭР? выше 40%. Это особенно важно в тех случаях, когда после радикальной операции больного оставляют под динамическим наблюдением.

Результаты клинических оценок пока не опубликованы. Сторонние организации в работе участия не принимали, то есть это – приоритет Центра.

Дополнительно к сказанному, в рамках экспериментальной темы НИР проводятся исследования на животных по перепрофилированию лекарств. Речь идет об использовании совместно с химиотерапией средств, применяемых при неонкологических заболеваниях, для повышения эффективности цитостатиков. В частности, мы проводим исследования по совместному использованию цисплатина с сердечными гликозидами (дигоксин), с унитиолом и метформином. Для первых двух модификаторов получены убедительные доказательства возможности повышения эффективности цисплатина, доксорубицина, вепезида.

Работа по молекулярной диагностике резистентности методом проточной цитофлуориметрии продолжается со следующими молекулярными белковыми маркёрами: ERCC1; Pgp и другие АВС-транспортеры; Ki67; эстрогеновые рецепторы a и ?; виментин (диагностика эпителиально-мезенхимального перехода).

В настоящее время выполняются 6 кандидатских диссертаций (4 – совместно с клиникой). На постоянной основе дипломные работы выполняют студенты факультета фундаментальной медицины и биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова В настоящее время работает 7 студентов.

Список основных публикаций за последние 5 лет приведен ниже. Многократно сотрудники лаборатории выступали с устными и стендовыми докладами на отечественных и зарубежных Симпозиумах, Съездах и Конференциях. Получено 2 патента. 

Исследования поддержаны Российским Фондом Фундаментальных исследований. Сотрудники лаборатории неоднократно являлись лауреатами различных научных конкурсов. Работы студентов, участвующих в исследованиях лаборатории, неоднократно награждались дипломами «За лучший доклад на научной студенческой конференции», поддерживались Грантами оргкомитетов Международных студенческих конференций для представления докладов.